Успешное вещество в стратегии «Shock and kill»
увидеть комментарии (0)
02.07.2020
ИА EADaily | «Чтобы «выгнать» ВИЧ из клеток, ученые нашли способ его «разбудить»» | https://eadaily.com/ru/news/2020/06/28/chtoby-vygnat-vich-iz-kletok-uchenye-nashli-sposob-ego-razbudit |
Life4me+ | «Циапавир – новый шаг к реактивации латентного ВИЧ» | https://life4me.plus/ru/news/tsiapavir-6374/ | Синтетический аналог белка DIABLO – циапавир, испытанный на гуманизированных мышах, реактивировал вирус, находящийся в «резервуаре», делая его уязвимым для иммунной системы и АРВТ. |
Ученые из Калифорнии создали и проверили на мышах вещество, которое заставляет «спящий» ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) проявлять себя в жизнедеятельности зараженных клеток, благодаря чему можно уничтожать скрытые резервуары вируса. Результаты этой работы опубликовал научный журнал Cell Reports Medicine.
«Прошлые попытки „выгнать“ ВИЧ из клеток чрезмерно активировали иммунитет, что само по себе опасно, или же были слишком слабыми для того, чтобы „разбудить“ вирус. Мы открыли препарат, который заставляет вирус „выйти из спячки“, но при этом не активирует иммунитет», — пояснил один из авторов исследования Сумит Чанда из Медицинского исследовательского института SBP.
Как отмечают ученые, в иммунные клетки человека ВИЧ проникает с помощью белков, которыми покрыта его оболочка. Структура этих молекул, а также связанных с ними нитей сахаров, быстро меняется по мере размножения вируса. Поэтому иммунитет втягивается в своеобразную «гонку вооружений», постоянно вырабатывая новые наборы антител. В конечном итоге в ней почти всегда побеждает вирус, если пациент не принимает антиретровирусных лекарств.
В этом случае, примерно через 3−4 года после заражения ВИЧ иммунная система приспосабливается к вирусу и начинает синтезировать так называемые антитела широкого профиля действия. Эти молекулы могут распознавать и нейтрализовать сразу несколько разновидностей вируса, соединяясь с критически важными участками в структуре тех белков, которые ВИЧ использует для проникновения в клетки.
Однако больному это мало помогает. Дело в том, что иммунитет к тому времени уже истощен и не мешает вирусу проникнуть во все ткани организма, а также «окопаться» в них. Вирус переходит в своеобразную спячку, не формируя новых частиц и не проявляя себя в жизни клетки. Благодаря этому ВИЧ избегает внимания иммунитета и возвращается к жизни после того, как прием лекарств прекращается.
По словам Чанда, медики уже много лет пытаются найти способы «пробудить» ВИЧ или же избирательно уничтожить те клетки, в которых прячется вирус иммунодефицита. Пока сделать это не удавалось, так как зараженные клетки или не реагировали на разрабатываемые ими препараты и терапии, или же делали это настолько сильно, что в результате в организме лабораторных животных развивались воспаления и серьезные осложнения.
Пять лет назад Чанда и его коллеги случайно обнаружили, что подобными свойствами обладают синтетические аналоги белка DIABLO, который отвечает за включение программы клеточного самоуничтожения. Ученые уже достаточно давно исследуют эти вещества как возможное лекарство от рака, так как они отключают гены и связанные с ними белки, которые защищают раковые клетки от самоуничтожения.
Исследователи выяснили, что белки DIABLO могут блокировать работу «гена смерти» BIRC2, который ВИЧ использует в качестве своеобразного индикатора безопасности обстановки. Если удалить этот участок ДНК или заблокировать его с помощью аналогов DIABLO, то, по словам медиков, вирус выходит из спячки и начинает активно размножаться.
Следующие пять лет Чанда и его коллеги потратили на создание такого синтетического аналога DIABLO, который затрагивал бы только те гены, которые были непосредственно связаны с ВИЧ, и не приводил бы к массовой гибели здоровых клеток. В результате ученые создали препарат, который назвали циапавир. Его действие специалисты проверили на трансгенных мышах с человеческой иммунной системой.
Заразив их ВИЧ и дождавшись начала «спячки» после приема антиретровирусных препаратов, ученые проследили, как поменяется активность вируса после введения циапавира. Оказалось, что количество вирусных частиц в организме мышей резко выросло, но при этом прием лекарства не вызвал чрезмерной активации иммунитета.
В ближайшее время Чанда и его команда планируют провести аналогичные опыты на обезьянах, а также проверят, какие существующие методы иммунотерапии можно использовать вместе с ципавиром для того, чтобы уничтожить зараженные клетки. Решение этой задачи, как надеются ученые, вплотную приблизит человечество к созданию первой действенной терапии против ВИЧ.
**********************
Source: Cell Reports Medicine | «Pharmacological Activation of Non-canonical NF-κB Signaling Activates Latent HIV-1 Reservoirs In Vivo» | https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(20)30049-5 |
<... Highlights
- Ciapavir is a potent Smac mimetic specifically optimized for HIV-1 latency reversal;
- Smac mimetics synergize with bromodomain inhibitors to reverse HIV-1 latency;
- Ciapavir is well tolerated and does not induce broad immune activation;
- Systemic administration of Ciapavir mediates latency reversal in a mouse model.
Summary
“Shock and kill” strategies focus on purging the latent HIV-1 reservoir by treating infected individuals with therapeutics that activate the latent virus and subsequently eliminating infected cells. We have previously reported that induction of non-canonical nuclear factor κB (NF-κB) signaling through a class of small-molecule antagonists known as Smac mimetics can reverse HIV-1 latency. Here, we describe the development of Ciapavir (SBI-0953294), a molecule specifically optimized for HIV-1 latency reversal that was found to be more efficacious as a latency-reversing agent than other Smac mimetics under clinical development for cancer. Critically, this molecule induced activation of HIV-1 reservoirs in vivo in a bone marrow, liver, thymus (BLT) humanized mouse model without mediating systemic T cell activation. This study provides proof of concept for the in vivo efficacy and safety of Ciapavir and indicates that Smac mimetics can constitute a critical component of a safe and efficacious treatment strategy to eliminate the latent HIV-1 reservoir. ...>
назад