Источник: Life4me+ | Ученые предложили использовать PD-L1-иммунотерапию для лечения ВИЧ» | https://life4me.plus/ru/news/lechenie-vich-5674/ |
Группа исследователей из Испании и России предложила использовать для борьбы с ВИЧ-инфекцией технологию иммунотерапии на основе чекпойнт-ингибиторов (PD-L1), уже применяемую при лечении онкологических заболеваний. Выводы ученых были представлены в ноябре в журнале PLOS Computational Biology.
Как указывают специалисты, сегодня для лечения ВИЧ-инфекции используется высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ), позволяющая подавить вирусную нагрузку практически до нуля, но не способная восстановить иммунную систему.
Группа сотрудников факультета вычислительной математики и кибернетики МГУ им. М. В. Ломоносова, Института вычислительной математики им. Г. И. Марчука РАН, лаборатории инфекционной биологии Университета Помпеу Фабра (Барселона, Испания) и Каталонского института исследований и повышения квалификации (Барселона, Испания) изучили вопрос возможности активизации иммунных клеток в рамках АРВТ.
Как известно, ключевую роль в защите организма от патогенов играют Т-лимфоциты, часть из которых «обнаруживают» вредоносных агентов, а другая уничтожает их.
Иммунная система людей, живущих с ВИЧ, как и имеющих онкологические заболевания, постоянно функционирует, вырабатывая антитела для противодействия патогенам. Однако, если в случае с онкологией Т-лимфоциты погибают в результате химиотерапии, то при ВИЧ-инфекции причиной их гибели становится репликация самого вируса.
Исследователи отмечают, что Т-клетки, как и любые другие, возникают из клеток, ранее не имевших четкой специализации. В рамках этого процесса они проходят так называемые «контрольные точки», или «чекпойнты», где «проверяются» на отсутствие повреждений. В том случае, когда с клеткой не все в порядке, запускается процесс их уничтожения. Одной из наиболее изученных «контрольных точек» является распознавание PD-L1 на поверхности Т-клеток. При онкотерапии с помощью антител блокируются рецепторы контрольной точки, что усиливает процесс деления Т-клеток.
Ряд наблюдений позволил ученым предположить, что «подавители» контрольных точек также могут использоваться и при АРВТ.
Для проверки гипотезы специалисты выделили у пяти ВИЧ-позитивных Т-клетки и наблюдали за их делением в присутствии «подавителя» рецепторов PD-L1 и без него. Выяснилось, что блокада чекпойнта оказывает положительное влияние на рост популяции Т-лимфоцитов.
Выводы ученых были положены в основу математической модели АРВТ на основе подавления регуляторных рецепторов иммунных клеток. Используя ее, специалисты сумели рассчитать эффект воздействия блокады на общий уровень вирусной нагрузки ВИЧ и восстановление Т-хелперов.
«Мы разработали математическую модель, позволяющую исследовать эффект иммунотерапии антителами, блокирующими активность рецептора PD-L1. С ее помощью мы сможем предсказать клинические результаты такой терапии для пациентов с различными вариантами течения ВИЧ-инфекции с учетом индивидуальных показателей иммунного реагирования. Полученные результаты свидетельствуют о том, что PD-L1-иммунотерапия должна иметь благоприятный эффект для большинства ВИЧ-инфицированных больных», отметил руководитель исследования, ведущий научный сотрудник Института вычислительной математики им. Г. И. Марчука РАН Геннадий Бочаров.
******************************
Source: PLOS | «Prediction of PD-L1 inhibition effects for HIV-infected individuals» | https://journals.plos.org/ploscompbiol/article?id=10.1371/journal.pcbi.1007401 |
<... Abstract
The novel therapies with immune checkpoint inhibitors hold great promises for patients with chronic virus infections and cancers. This is based mainly on the partial reversal of the exhausted phenotype of antigen-specific cytotoxic CD8 T cells (CTL). Recently, we have shown that the restoration of HIV-specific T cell function depends on the HIV infection stage of an infected individual. Here we aimed to answer two fundamental questions: (i) Can one estimate growth parameters for the HIV-specific proliferative responsiveness upon PD-L1 blockade ex vivo? (ii) Can one use these parameter estimates to predict clinical benefit for HIV-infected individuals displaying diverse infection phenotypes? To answer these questions, we first analyzed HIV-1 Gag-specific CD8 T cell proliferation by time-resolved CFSE assays and estimated the effect of PD-L1 blockade on division and death rates, and specific precursor frequencies. These values were then incorporated into a model for CTL-mediated HIV control and the effects on CTL frequencies, viral loads and CD4 T cell counts were predicted for different infection phenotypes. The biggest absolute increase in CD4 T cell counts was in the group of slow progressors while the strongest reduction in virus loads was observed in progressor patients. These results suggest a significant clinical benefit only for a subgroup of HIV-infected individuals. However, as PD1 is a marker of lymphocyte activation and expressed on several lymphocyte subsets including also CD4 T cells and B cells, we subsequently examined the multiple effects of anti-PD-L1 blockade beyond those on CD8 T cells. This extended model then predicts that the net effect on HIV load and CD4 T cell number depends on the interplay between positive and negative effects of lymphocyte subset activation. For a physiologically relevant range of affected model parameters, PD-L1 blockade is likely to be overall beneficial for HIV-infected individuals. ...>
|
