Подробно о ламивудине и старении
увидеть комментарии (0)
21.02.2019
Источник: PolPred: Алексей Алексенко | «Лекарством от старости может оказаться противовирусный препарат» | https://polpred.com/?ns=1&ns_id=2890836 | В стареющих клетках хромосомы становятся нестабильными: в них активизируются мобильные генетические элементы, напоминающие вирусы. Антивирусный препарат, подавляющий их активность, подарил подопытным мышам здоровую старость. |
Исследователи Брауновского университета в Род-Айленде разобрались в сложном комплексе процессов, происходящих в стареющих клетках. Такие клетки накапливаются с возрастом во многих тканях и нарушают их функции. С этим связаны такие заболевания, как остеоартрит, атеросклероз, атрофия скелетных мышц и почечная недостаточность. Ученым удалось выяснить, какую роль в этих процессах играют мобильные элементы кусочки хромосомы, способные выходить из подчинения, самостоятельно размножаться и внедряться в другие участки генома. Результаты работы представлены в недавней статье в журнале Nature.
Прыгающие гены выходят из-под контроля
Раньше о стареющих клетках было известно следующее: вскоре после того, как они перестают делиться, из этих клеток наружу начинают выделяться особые белковые молекулы, дающие сигнал иммунной системе. Эти события называются «секреторным фенотипом, ассоциированным со старением» (SASP). В результате стареющие клетки становятся очагами воспалительного процесса и иногда но, увы, далеко не всегда уничтожаются организмом.
Авторы исследования обратили внимание на один любопытный процесс, связанный с SASP. Дело в том, что в нашем геноме содержится довольно много (около 42% от общего размера генома) эгоистичных генетических элементов. Эти элементы, возможно, произошли от древних вирусов, наподобие ВИЧ или гепатита В. С вирусами их связывает общий способ размножения. Сперва с вирусных генов, встроенных в хромосому млекопитающих, считывается РНК. Затем особый фермент, называемый «обратной транскриптазой», делает на основе этой РНК много копий ДНК. После этого, если речь идет о вирусах, молекулы ДНК могут упаковываться в вирусные частицы и выходить за пределы клетки, заражая соседей. Но мобильные генетические элементы (их еще называют «ретротранспозоны») утратили способность формировать частицы. В этом случае копии ДНК накапливаются в клетке и могут встраиваться в другие участки генома, нарушая работу генов.
Что будет, если не дать процессу клеточного старения дойти до последней стадии?
Было известно, что в стареющих клетках действительно накапливаются внеядерные молекулы ДНК. Авторам работы удалось связать их с особо распространенным классом мобильных элементов LINE-1. Эти элементы активируются в стареющих клетках примерно через 16 недель после того, как те прекращают деление. На начальном этапе клетке еще удается контролировать их активность, но в более поздней фазе старения процесс выходит из-под контроля. А дальше происходит следующее: клетка, «заметив» в своей цитоплазме молекулы ДНК, реагирует на них так, как будто это признак вирусной инфекции (поскольку при инфекциях происходит, в сущности, то же самое). Включаются гены антивирусной защиты, и среди них ген белка интерферона, сигнализирующего иммунной системе о неполадках. Выброс интерферона важнейший признак поздней фазы SASP, то есть фенотипа, связанного со старением.
Что будет, если не дать процессу клеточного старения дойти до этой последней стадии? Сделать это, к примеру, можно так: заблокировать фермент обратной транскриптазы, который производит внеклеточную ДНК. Именно на этом принципе блокировании обратной транскриптазы основаны многие современные препараты для лечения ретровирусных инфекций, таких как ВИЧ или гепатит В. Один из таких препаратов ламивудин был использован исследователями, чтобы доказать участие описанного механизма в процессе старения. Препарат был введен мышам в возрасте 20-26 месяцев, что соответствует глубокой старости. У грызунов резко замедлилось развитие некоторых симптомов старения, таких как почечная недостаточность, хроническое воспаление и атрофия скелетной мускулатуры. Анализ на уровне клеток показал, что остановка клеточного деления происходит точно по расписанию и ранний фенотип старения развивается нормально, однако ДНК не накапливается в цитоплазме, а интерферон не секретируется во внеклеточную среду.
Лекарство от старости?
Исследователи предостерегают против поспешных попыток распространить полученные результаты с грызунов на человека. Однако намеченный подход может оказаться перспективным. Препараты, нацеленные на клеточное старение, обычно делят на два типа: сенолитические и сеноморфические. Первые убивают стареющие клетки, вторые видоизменяют их физиологию так, чтобы уменьшить ущерб для тканей и органов. Опыты исследователей из Род-Айленда свидетельствуют, что ламивудин и другие ингибиторы обратной транскриптазы являются сеноморфическими препаратами.
Вмешиваться в процессы клеточного старения иногда может быть опасно: известно, что остановка клеточного деления важна для предотвращения развития злокачественных опухолей, а потому сеноморфические препараты могут потенциально оказаться канцерогенными. Однако в данном случае исследователи показали, что ламивудин никак не влияет на деление клеток и даже не препятствует развитию фенотипа, связанного со старением. Он лишь не дает ему развиться до поздней фазы, на которой происходит секреция интерферона. Таким образом, нет оснований ожидать непредвиденных последствий от применения препарата, тем более что он уже используется в медицине, хотя и в других контекстах. Тем не менее наблюдения за мышами проводились в течение всего шести месяцев, для более определенных выводов потребуется проверить наличие отдаленных последствий. Если первоначальные выводы подтвердятся, это откроет путь для разработки терапий многих человеческих заболеваний, в основе которых лежат процессы клеточного старения.
назад