Ещё раз о метаболитах эфавиренца
увидеть комментарии (0)
04.10.2012
Читайте статью полностью на http://superhimik.livejournal.com/108480.html
"Как я понимаю, исследователи достаточно быстро обнаружили причину нейротоксичности эфавиренца и его метаболита. Во всём виноват кальций, о цитотоксическом действии которого я не так давно писал. Оказалось, что 8-гидроксипроизводное эфавиренца повышает уровень кальция в нервных клетках, что вызывает каскад биохимических реакций, ведущих к клеточной смерти.
Собственно, решение проблемы для медицинского химика в данном случае не представляет особого труда и сводится к такой модификации молекулы лекарственного вещества, которая не приведёт к утрате её специфической противовирусной активности с одной стороны, а с другой стороны предотвратит образование нейротоксичного метаболита. Обычно в таких случаях используют защиту фтором, внедряя его атом в то место, которое подвергается гидроксилированию. В силу своего сравнительно малого размера атом фтора несильно искажает общую геометрию молекулы, а, значит, не препятствует её связыванию с рецептором, но, в тоже время, защищает соответствующее положение (да и соседние) от атаки со стороны фермента. Что интересно, 8-фторэфавиренц был синтезирован (надо полагать, в рамках скрининга аналогов эфавиренца на специфическую анти-ВИЧ-активность) задолго до того, как прародителя уличили в нейротоксичности - аж в 1999 году и также оказался активным против вируса иммунодефицита человека."
назад