Uzrakstiet mums

        Pierādījumi par N=N: Kāpēc nenozīmīgs risks inficēties ar HIV ir vienāds ar nulles risku

Pēdējā gada laikā daudzas organizācijas, kas strādā HIV profilakses un ārstēšanas jomā, ir pievienojušās jaunajai kampaņai par atbalstu apgalvojumam, ka inficēšanās ar HIV nenotiek, ja vīrusu slodze, lietojot antiretrovīrusu terapiju (ART), ir nenosakāmā līmenī. Un lai arī par to, cik efektīvi ART samazina iespēju inficēties ar HIV, ir sen zināms, apgalvojums, ka ART pārtrauc infekcijas tālāknodošanu, ir kaut kas pavisam jauns.
Šī jaunā pieeja ir ļoti svarīga, jo aizspriedumi un HIV pozitīvo cilvēku diskriminācija joprojām ir plaši izplatīta. Tādējādi, lai arī uz jautājumu: vai cilvēks ar nenosakāmu vīrusu slodzi ir infekciozi bīstams, var vienkārši atbildēt „nē”, daudz sarežģītāk ir paskaidrot – kāpēc. Šajā rakstā ir apkopota svarīgāko pēdējo 20 gadu laikā veikto pētījumu izlase, pierādījumi, kuri ir tieši pretstatīti aizspriedumiem un bailēm no HIV, kas vēl joprojām ir plaši izplatīta parādība.
                                                         N=N: Nenosakāma = Nenododama tālāk
2016.gadā uzsāktā kampaņa „Nenosakāma = Nenododama tālāk” balstās uz sekojošu apgalvojumu: „Cilvēks, kurš dzīvo ar HIV un kuram ir nenosakāma vīrusu slodze nenodod infekciju tālāk saviem partneriem”. 
Šo paziņojumu ir parakstījušas vairāk nekā 350 ar HIV aprūpi saistītas organizācijas no 34 pasaules valstīm, ieskaitot tādas vadošās zinātnes un medicīnas organizācijas, kā Starptautiskā Apvienība cīņai ar AIDS (IAS), ANO Apvienotā programma cīņai ar HIV/AIDS (UNAIDS) un Britu HIV-Asociācija (BHIVA).
Šī paziņojuma atbalsts ir ievērības cienīgs arī tāpēc, ka zinātne nevar pierādīt negatīvu rezultātu, tas ir nevar pierādīt to, ka kaut kas nenotiks. Taču tiem, kuri  apgalvo, ka pie nenosakāmas vīrusu slodzes HIV iespējams nodot tālāk, vajag to kaut kādā veidā pierādīt.
                                                             20 gadu laikā savāktie pierādījumi
Zinātniskā pieeja izpratnei par pasaules kārtību parasti ietver sevī trīs posmus:
- Kaut kā novērošanu.
- Vienas vai vairāku hipotēžu, kuras varētu to izskaidrot, izvēli.
- Jebkuras teorijas pārbaudi ar piemērotu eksperimentu.
Šīs pieejas stiprā puse ir tā, ka jebkuram labam pētījumam pēc definīcijas ir jābūt atkārtojamam. Ja rezultāti ir patiesi un tiem nav gadījuma raksturs, tad arī citiem pētniekiem ir jābūt iespējai atkārtot pētījumu, un katru reizi ir jābūt vienādiem un secīgiem rezultātiem.
Pierādījumi, kas apstiprina N=N ietver sevī dažāda veida pētījumus, tai skaitā observācijas pētījumus, randomizētus klīniskos pētījumus, sistemātiskus ekspertu pārskatus un slēdzienus.
                                             Svarīgākie pierādījumu vākšanas posmi 20 gadu laikā
1998.g.: observācijas pētījumu rezultāti liecina, ka ART samazina HIV infekcijas tālāk nodošanas līmeni.
1998.g.: ekspertu slēdziens par to, ka infekcijas tālāk nodošanas risks turpinās samazināties (ieskaitot secinājumus, kas iegūti, pārskatot pierādījumus par tādas aizsardzības detaļām).
2000.-2005.gg.: prospektīvie observācijas pētījumi (kohortas pētījums Rakaijā, Ugandā u.c.).
2008.g.: nākošie ekspertu slēdzieni un pierādījumu apskats (Šveices paziņojums).
2011.g.: pirmie pierādījumi pēc randomizētā klīniskā pētījuma rezultātiem („HPTN 052”)
2014.-2017.gg.: nākošie prospektīvie observācijas pētījumi („Partner” un „Opposites Atract”) – pirmie pētījumi, kas sniedza datus attiecībā par HIV tālāk nodošanas risku starp homoseksuāliem vīriešiem. 
2016.- 2017.gg.: turpmākie ekspertu slēdzieni (Kampaņa N=N)
                                              Tālāk katrs no šiem pētījumiem tiks aplūkots tuvāk
Agrīnie pierādījumi: HIV tālāk nodošana no mātes bērnam un starp heteroseksuāliem pāriem, Uganda.
1998. gada jūlijā publicētā nozīmīgākā atskaite sniedza pirmos klīniskos pierādījumus par vīrusu slodzes ietekmi uz iespēju inficēt citus ar HIV.
Ženēvā notikušās Starptautiskās Apvienības cīņai ar AIDS (IAS) konferencē dr. Karens Bekermans ziņoja par nelielu HIV pozitīvu sieviešu kohortu no Sanfrancisko, kas grūtniecības laikā saņēma trīskāršu terapiju. Saskaņā ar šī pētījuma rezultātiem HIV vertikālās transmisijas no mātes bērnam līmenis līdz ART uzsākšanai bija 30%, sievietēm, kas saņēma zidovudīna (ZDV jeb AZT) monoterapiju tas bija 10%, tām, kas saņēma trīskāršu terapiju, tas bija praktiski vienāds ar nulli.
Lai arī šajā pētījumā tika ziņots par vertikālo transmisiju nevis inficēšanos dzimumceļā, tas sniedza klīniskos rezultātus, kuri parādīja, ka nenosakāma vīrusu slodze apturēja ļoti riskantu HIV izplatīšanās veidu.
Pēc tam 1998.g. decembrī ASV Veselības un Sociālās nodrošināšanas ministrijas (DHHS) atjaunotajās rekomendācijās tika iekļauta frāze par to, ka ART „iespējams samazina vīrusa tālāk nodošanas risku”, kā papildu iemesls antiretrovīrusu terapijas uzsākšanai. Šajās ekspertu rekomendācijās tika atzīmēts tiešu pierādījumu trūkums, kuri apstiprinātu šo apgalvojumu, un tika uzsvērts, ka tomēr jālieto prezervatīvi pat pie nenosakāmas vīrusu slodzes. Taču šī ASV vadošo ārstu rekomendācija, kas tika publicēta ļoti solīdā 100 lapaspušu plašā dokumentā, bija ļoti nozīmīga.
Viens no nākošajiem svarīgākajiem pētījumiem sniedza vistiešākos pierādījumus vīrusu slodzes saistībai ar HIV infekcijas tālāk nodošanas risku. Tas bija prospektīvs observācijas kohortas pētījums, kurš tika veikts starp 415 diskordantiem heteroseksuāliem pāriem Ugandas pilsētā Rakaijā. Viens no partneriem bija HIV pozitīvs, otrs – HIV negatīvs. Šī pētījuma, ko veica Tomass Kvinns (Thomas Quinn) ar kolēģiem rezultāti bija publicēti „New England Journal of Medicine” 2000. gadā.
Tālāku pētījuma dalībnieku novērošanu veica 22 mēnešu garumā, kuru laikā tika pierādīts, ka HIV tālāk nodošanas risks nepārprotami bija saistīts ar augstāku vīrusu slodzi, tajā pašā laikā, kad 51 pārim, kur HIV pozitīvā partnera vīrusu slodze bija mazāka par 1500 kopijām/ml, netika fiksēts neviens HIV tālāk nodošanas gadījums.
Dažas šī pētījuma detaļas ir ļoti svarīgas. Pirmkārt, šis pētījums tika veikts vēl pirms ART kļuva plaši pieejama, bet prezervatīvu izmantošanas līmenis bija ļoti zems. Otrkārt, pētnieki atklāja, ka HIV tālāk nodošanas rādītāji ir vienādi kā vīriešiem, tā arī sievietēm. Treškārt, tika pierādīts, ka citu STS esamība neietekmē HIV tālāk nodošanas riska līmeni. Un ceturtkārt, atskaitē par pētījumu tika atzīmēta būtiskā apgraizīšanas ietekme: visi vīrieši, kuri pētījuma laikā inficējās ar HIV, nebija apgraizīti.
Šie rezultāti tika iegūti pirms 17 gadiem.
                                 Ekspertu slēdzieni un pierādījumu apskats: Šveices paziņojums
Laika posmā no 2000. līdz 2008. gadam daudzu mazāka mēroga pētījumu rezultāti liecināja par HIV inficēšanās līmeņa samazināšanos citos transmisijas veidos, vai arī papildināja novērojumu datus apstiprinošiem pētījumiem, tādiem kā ART ietekme uz ģenitāliju sekrētiem. Piemēram, 2005. gadā publicētie Spānijā veiktā kohortas pētījuma, veikta starp 393 heteroseksuāliem diskordantiem pāriem, rezultāti, liecina, ka laika posmā no 1991.līdz 2003.gadam, grupā, kur HIV pozitīvais partneris nesaņēma ART, HIV negatīvo partneru inficēšanās bija samērā augsta. Rezultāti tika pasniegti par trim laika periodiem: līdz ART (1991. – 1993.gg.), agrīnā ART (1996. – 1998.gg.), un vēlīnā ART (1999. – 2003.gg.), pie kam, par nekādiem HIV tālāk nodošanas gadījumiem no pozitīvā partnera, kurš saņem ART, netika ziņots. Tomēr šos datus jāizmanto uzmanīgi, jo laika gaitā pētījuma dalībnieku vidū samazinājās riskantas uzvedības līmenis, pateicoties tādiem faktoriem, kā plašāka prezervatīvu lietošana un ar cilvēku novecošanu saistītas seksuālās aktivitātes samazināšanās. Taču HIV tālāk nodošanas nulles gadījumu skaits bija nozīmīgs.
2008.gadā Petro Vernaca (Petro Vernazza) un kolēģi publicēja pirmo augsti kvalificēto pierādījumu pārskatu, kurā tika secināts, ka ART aptur HIV infekcijas tālāk nodošanu. Šis zinātniskais dokuments, ko vispirms publicēja franču valodā, bet ļoti ātri pārtulkoja angliski, bija atbilde Šveices likumiem, kuri kriminalizēja ar HIV dzīvojošos cilvēkus, ja viņi stājās seksuālās attiecībās ar HIV negatīvu partneri, arī tajos gadījumos, kad tika lietoti prezervatīvi, vai arī pāris, pie pilnīgas abpusējas piekrišanas, gribēja ieņemt bērnu. Šajā dokumentā bija izanalizēti vairāk nekā 25 pētījumi un secināts, ka HIV tālāk nodošana nenotiek, ja HIV pozitīvais partneris saņem ART. HIV tālāk nodošanas risks tika novērtēts, kā ārkārtīgi rets gadījums un tas bija mazāk nekā 1 gadījums no 100 000 (0,00001%), tātad faktiski vienāds ar nulli. Šī Šveices Paziņojuma svarīgi aspekti bija strikti aprakstītie nosacījumi, pie kuriem HIV tālāk nodošanas risks ir vienāds ar nulli, konkrēti HIV pozitīvam cilvēkam ir jābūt līdzestīgam efektīvai ART (bez izlaistām terapijas devām), viņa vīrusu slodzei ir jābūt nenosakāmai, un viņam nedrīkst būt seksuāli transmisīvo infekciju, kuras varētu ietekmēt vīrusu slodzi. Paziņojums tika ne tikai plaši tiražēts, bet arī plaši kritizēts. Pēc būtības, tas izaicināja ārstus un pētniekus ziņot par jebkuriem gadījumiem, kas varētu apšaubīt šo Paziņojumu. Ņemot vērā akadēmisko pētījumu konkurējošo raksturu, ievērības cienīgs ir fakts, ka desmit gadu laikā netika ziņots ne par vienu gadījumu, kurš atspēkotu Šveices paziņojumu.
                                             Randomizētais klīniskais pētījums: „HPTN 052”
Pētnieki vērtē zinātniskos pierādījumus, balstoties uz pētījumu konstrukciju, kas var pierādīt konkrētas intervences savstarpējo saistību ar konkrētu rezultātu. Daudzos jautājumos, augstvērtīgākus zinātniskos pierādījumus var iegūt ar randomizētu klīnisko pētījumu palīdzību. Nejaušs dalībnieku sadalīšanas process divās vai vairākās grupās, kurās atšķirīga ir tikai kāda viena konkrēta intervence, ir labākais veids, lai izslēgtu nejaušus rezultātus. Tā kā pie jebkuru citu pētījumu veikšanas vienmēr parādās virkne faktoru, kas ietekmē rezultātu, randomizētie pētījumi ir zinātnisko pierādījumu zelta standarts. 2011.gadā amerikāņu zinātnieki no HIV profilakses izpētes tīkla (HIV Prevention Trials Netvork, HPTN) Mairona Koena (Myron Cohen) vadībā paziņoja par pētījuma „HPTN 52” sākotnējiem rezultātiem. Pētījumā „HPTN 052” tika iesaistīti vairāk nekā 1700 diskordantu pāru (galvenokārt Dienvidāfrikā, Latīņamerikā un Dienvidaustrumāzijā). Lielākā daļa no tiem bija heteroseksuāli pāri, kuros HIV pozitīvie partneri tika randomizēti divās grupās – grupā, kurai ART uzsāka nekavējoties, un grupā, kurai ART uzsākšana tika atlikta līdz CD4 skaits nenoslīdēs līdz 350 šūnām/ml (tajā laikā pēc PVO norādījumiem, tas bija slieksnis, lai uzsāktu ārstēšanu). Visi pāri saņēma prezervatīvus un informāciju par inficēšanās ar HIV riska samazināšanos, taču drīz vien kļuva skaidrs, ka jauni HIV tālāk nodošanas gadījumi notiek gandrīz vienīgi grupā ar atlikto ART uzsākšanu. No 39 inficēšanās ar HIV gadījumiem 28 bija saistīti ar HIV pozitīvo partneri. No tiem 27/28 bija grupā, kura gaidīja ART uzsākšanu. Vienīgais HIV negatīvā partnera inficēšanās gadījums grupā ar tūlītēju terapijas uzsākšanu notika dažu nedēļu laikā pēc ārstēšanas sākuma, kad HIV pozitīvā partnera vīrusu slodze bija vēl augsta, neapšaubāmi – nosakāma. Tas nodrošināja ļoti stabilu pierādījumu līmeni faktam, ka ART ir tieši saistīta ar aizsardzību no HIV tālāk nodošanas dzimumceļā, rezultātā pētījums „HPTN 052” tika pārtraukts agrāk, un visi HIV pozitīvie tā dalībnieki nekavējoties uzsāka ārstēšanos. Tālāka pētījuma dalībnieku novērošana turpinājās vēl vismaz četrus gadus, un pētnieki apstiprināja šos sākotnējos rezultātus. Pētījuma „HPTN 052” rezultāti sniedza zinātniskus pierādījumus, kas deva iespēju HIV pozitīviem cilvēkiem saņemt pieeju ART slimības agrīnajās stadijās, lai pasargātu savus partnerus – stratēģija „Ārstēšana kā profilakse”. Taču pētījuma ierobežojumi nozīmēja, ka iegūtie rezultāti ļauj saprast tikai nosacītas atšķirības starp divām pētāmajām grupām, un neļauj kvalitatīvi noteikt jebkāda reāla riska līmeni (pat, ja risks būtu tikai teorētisks). Tāpat arī šis pētījums tika veikts starp heteroseksuāliem pāriem, kuru vidū reti tika pieminēts anālais sekss, toties prezervatīvi tika lietoti samērā bieži. Tas nozīmēja, ka, lai arī iespējams pierādīt, ka ART samazina inficēšanās risku, pētījums nevarēja novērtēt ne cik lielā mērā samazinājies tāda riska līmenis, ne arī iespējamo riska līmeni dažādiem seksa veidiem.
                   Liela mēroga kohortas observācijas pētījumi „Partner” un „Opposite’s Attract”
1999.gadā, neilgi pirms parādījās pētījuma „HPTN 052” rezultāti, Eiropas pētnieku grupa no Jaunākās pieredzes veselības, imunitātes un infekciju slimību izpētes centra (CHIP) Jensa Lundgrēna (Jens Lundgren) vadībā uzsāka prospektīvo pētījumu „PARTNER”.
Par šī pētījuma dalībniekiem kļuva diskordantie pāri, kuros partneri ne vienmēr lietoja prezervatīvus (bieži vien daudzu gadu garumā), bet partneris ar pozitīvo statusu saņēma ART. Svarīgi atzīmēt, ka apmēram viena trešdaļa no gandrīz 900 pāriem bija homoseksuāli, un pētījumā bija iekļautas sīkas anketas attiecībā par seksuālo aktivitāti, lai novērtētu reālā kontakta ar infekciju riska līmeni. Kā visos pētījumos, tā dalībnieki saņēma informāciju par paņēmieniem inficēšanās ar HIV riska samazināšanai, kā arī bezmaksas prezervatīvus. Tālākas novērošanas gaitā, pētnieki izsekoja, vai laika gaitā ir notikusi HIV infekcijas tālāk nodošana negatīvajam partnerim. Pēc pētījuma sākotnējiem rezultātiem, kas tika prezentēti konferencē 2014.gada februārī, pēc vairāk nekā 44000 seksuālo kontaktu, neizmantojot prezervatīvus, pie nosacījuma, ka HIV pozitīvā partnera vīrusu slodze bija nenosakāma (tā bija mazāka nekā 200 kopijas/ml), pāru starpā netika konstatēts neviens HIV tālāk nodošanas gadījums.
Pētījuma „PARTNER” rezultāti atspēkoja arī teorētiskās šaubas par vīrusu slodzes uzliesmojumiem vai STS ietekmi uz HIV tālāk nodošanas riska palielināšanos. 91 pārim, kur HIV pozitīvais partneris ziņoja par seksuāli transmisīvām infekcijām (apmēram vienai trešdaļai homoseksuālo pāru bija atvērtas attiecības), nebija neviena HIV tālāk nodošanas gadījuma. Pētījuma galīgie rezultāti, kas tika prezentēti un publicēti 2016.gada jūlijā, liecina, ka pēc 58000 seksuālajiem kontaktiem, neizmantojot prezervatīvus, nav fiksēts neviens inficēšanās ar HIV no pozitīvā partnera gadījums. Šī pētījuma rezultāti kļuva par vispasaules sensāciju, taču bija vēl viens, mazāk zināms, šī pētījuma aspekts – lai publicētu novatoriskos rezultātus bija vajadzīgi divi gadi. Visticamāk, tas bija saistīts ar sekām, pie kurām šie rezultāti novestu uz idejām par patstāvīgu prezervatīvu lietošanu balstītu HIV profilakses programmu kontekstā, neskatoties uz to, ka šo programmu aprobežotība bija acīm redzama jaunu HIV infekcijas gadījumu skaita palielināšanās dēļ. Tā kā pētījuma ”PARTNER” svarīgs rezultāts bija teorētiski pieļaujamā riska diapazona skaitliskā novērtēšana (uzticamības intervāla augšējā robeža ir 95%), pētījums „PARTNER2” turpināja apkopot datus homoseksuālu pāru vidū, lai nodrošinātu vienādu pierādījumu balansu salīdzinājumā ar datiem par heteroseksuāliem pāriem.
Visbeidzot, Starptautiskajā zinātniskajā konferencē par HIV jautājumiem (IAS), kura notika 2017.gadā Parīzē, tika prezentēti pētījuma „Opposites Attract” rezultāti. Šis pētījums tika veikts starp 358 geju pāriem Austrālijā, Taizemē un Brazīlijā, un tā rezultāti arī uzrādīja nulli HIV infekcijas tālāk nodošanas gadījumu pēc gandrīz 17000 seksuālo kontaktu, neizmantojot prezervatīvus. Tāpat arī retums nebija STS (tika fiksēti ap 1000 gadījumu) un tās neveicināja HIV infekcijas tālāk nodošanu.
                                              Nulle vai nenozīmīgs: ko tas nozīmē?
HIV tālāk nodošana, pat nelietojot prezervatīvu un nesaņemot ART, ir ļoti reta parādība. Piemēram, uz vienu seksuālo kontaktu aprēķinātā riska vidējais augšējais diapazons ir no 0,014 pie receptīva anālā seksa (14 no 1000) un 0,001 receptīvam vai insertīvam vaginālajam seksam (1 no 1000), bet zemākais diapazons ir pat vairākas reizes mazāks. Taču pirmajās 2 – 4 nedēļās pēc inficēšanās, kad cilvēki vēl nezina, ka viņi ir HIV pozitīvi, vīrusu slodze var būt miljoniem kopiju/ml liela un risks inficēt citus ar HIV būs daudz augstāks. Tāpēc daudzas profilakses kampaņas norāda, ka tiem cilvēkiem, kuri nezina savu HIV statusu, ir daudz lielāks nosacītais risks inficēt ar HIV savus partnerus, nekā jebkuram HIV pozitīvam cilvēkam, kurš saņem ART un kam ir nenosakāma vīrusu slodze.
Neskatoties uz to, semantiskā atšķirība starp nulles risku un nenozīmīgu risku, pat ja šis teorētiskais risks kļūst pavisam minimāls (kā Šveices paziņojumā), dažiem cilvēkiem neļauj atzīt, ka risks faktiski ir bijis vienāds ar nulli.
Visnozīmīgākās pārmaiņas pēdējā gada laikā ir tādas, ka, pateicoties kampaņai N=N, vadošie zinātnieki HIV jomā tagad apgalvo, ka nenozīmīgs teorētiskais risks faktiski ir vienāds ar nulli.
           Izejot no pretējā: vai ir iespējama HIV tālāknodošana pie nenosakāmas vīrusu slodzes?
Lieli prospektīvie pētījumi, kas tika veikti ar mērķi atklāt HIV tālāk nodošanas gadījumus pie nenosakāmas vīrusu slodzes, pagaidām nav varējuši to izdarīt. Tādējādi šobrīd nav jebkādu pierādījumu tam, ka iespējams inficēt citus ar HIV, ja vīrusu slodze ir nenosakāmā līmenī.
Tas liek dažiem zinātniekiem iet atpakaļceļu no pierādījumu drošībai meklēšanas uz pierādījumu meklēšanu riskam. Tīri teorētiski riski jau vairs nav pietiekams pierādījumu līmenis, uz kuru varētu balstīties stigma, diskriminācija un cilvēku, kas dzīvo ar HIV kriminalizācija. Gluži pretēji, tā kā nav nekādu pierādījumu tam, ka HIV tālāk nodošana notiek pie nenosakāmas vīrusu slodzes, teorijas, ka HIV tālāk nodošana tomēr ir iespējama, piekritējiem, tagad ir jāsniedz tam vismaz kaut kādi pierādījumi.
                                                              Secinājums.
Šobrīd paziņojums N=N ir pierādīts ar veselu virkni pētījumu, ieskaitot nelielus observācijas pētījumus, randomizētus klīniskos izmēģinājumus un plašus prospektīvos kohortas pētījumus. Bez tam, 9 gadu laikā pēc lielu troksni sacēlušā Šveices paziņojuma parādīšanās ne par vienu HIV tālāknodošanas gadījumu pie nenosakāmas vīrusu slodzes nav zināms. Pie kam, šeit ir iekļauti dati par gejiem, par diskordantiem pāriem, kuros partneri praktizē anālo seksu bez prezervatīva, iespējamos vīrusu slodzes uzliesmojumu brīžos un pat, ja vienam no partneriem ir STS.

Tik tiešām, pat ja faktiskais risks ir vienāds ar nulli, nav prātīgi domāt, ka šajā dzīvē viss ir absolūti droši. Pat ja nākotnē parādīsies dati par kādu HIV tālāk nodošanas gadījumu pie nenosakāmas vīrusu slodzes, kampaņa N=N paliks kā stabils zinātniskais pamats jēdzienu „nulles” un „nenozīmīgs” risks reālai izpratnei un atšķirības starp tiem samazināšanai.